jeudi, février 24, 2005

Expressions mathématiques des courbes de mesures en biologie.

Le but de cet article est de présenter une valeur sans dimension caractéristique de chaque enzyme, ou encore une trace qui permet d'identifier chaque fonction particulière. Le moyen proposé pour obtenir cet effet est la suppression de notre base de temps coutumière. En d'autres termes, d'utiliser la variation de la mesure comme base de temps, ce qui ramène à exprimer les équations sous une seule dimension à la place des deux dimensions.

Ce type de développement implique quelques principes de base qui sont :

a) le temps (appelé variation) n'apparaît qu'entre deux états stables;
b) la forme de la courbe va dépendre du nombre de facteurs, de la manière dont les facteurs interagissent, et du système (naturellement stable, ou naturellement instable);
c) la précision de la mesure, car souvent au démarrage il apparaît une fonction particulière qui retarde le développement; cette fonction est décroissante et disparaît assez rapidement;

Le but de l'article est de présenter la méthode d'analyse qui a ce caractère particulier de l'application aisée. En d'autres termes, loin de rechercher le pourquoi, cette méthode définie le comment d'une manière simple. Ainsi, cette analyse est basée sur l'observation. L'observation des courbes de mesures et l'observation des courbes de formes exponentielles types. Une fois la forme identifiée, la deuxième partie consiste à déterminer la valeur de jo (nombre sans dimension caractéristique du phénomène) point par point à l'aide de la méthode des intervalles. Cette méthode consiste à prendre une valeur de jo au hasard et de la modifier en se rapprochant jusqu'à obtenir la valeur mesurée. Ceci fait, nous allons rencontrer deux cas, celui ou jo est constant pour tous les points, ce qui signifie qu'un seul facteur, de caractéristique jo, produit l'événement mesuré ; soit nous allons avoir une variation de jo. Si jo varie, cela signifie qu'il se trouve une nouvelle réaction dans la réaction, il suffit de reprendre la méthode pour l'identifier. Cette méthode est particulière en biologie, car en physique, il existe un autre type de cas. L'avantage est qu'une fois ceci fait, nous aurons déterminé un nombre sans dimension caractéristique "jo" de chaque facteur (par exmple des enzymes), ce nombre pourra être repris sur chaque étude mettant en oeuvre la même enzyme sans avoir à recommencer la méthode décrite ci-dessus.


Un exemple d'application, nous trouvons un développement de l'article paru dans BIOKIN : Program DYNAFIT for the analysis of enzyme kinetic data: application to HIV proteinase."
Kuzmic, P. (1996) Anal. Biochem. 237, 260-73.

Les premières courbes FIG. 3, page 265, nous indiquent la valeur du signal en fonction du temps et sur diverses concentrations.
Nous déterminons à la lecture de la courbe les deux états d'équilibre. Les valeurs des corbes sont rangées dans des tableaux plus bas.
L'état d'équilibre initial n'est pas visible sur la Figure 3 de l'article et l'état d'équilibre final va dépendre de la concentration et sera donc différent pour chaque courbe.
Les valeurs mesurées sont :

La courbe A étant le témoin.
La courbe A.
équilibre initial = 0.01
équilibre final = 11,6

La courbe B.
équilibre initial = 0.01
équilibre final = 9,1

La courbe C.
équilibre initial = 0.01
équilibre final = 8,8

La courbe D.
équilibre initial = 0.01
équilibre final = 7,17

La courbe E.
équilibre initial = 0.01
équilibre final = 7

Nous pouvons dire que la variation apparaît entre 0,01 et l'équilibre final et en voyant la forme de la courbe, nous pouvons dire que le facteur dominant est de la forme : signal = équilibre(état) initial + k.(1-exp(-t/jo)) où k est la constante du nouvel équilibre = état(éq.) initial + D, avec D est la différence entre niveaux initial et final.

En supposant qu'un seul facteur intervient, nous pouvons dire que la valeur de jo sera donnée à 63% de la variation (Broida). Mais ce cas est assez rare sur des réactions enzymatiques, car elles interagissent sans cesse avec le milieu réactif. En d'autres termes, nous pouvons dire que le produit fini interagit avec le ou les produits de départ ce qui se nomme, en régulation, le retour unitaire. Ce dernier s'écrit mathématiquement de la forme du signal que nous avons proposé ci-dessus. De plus nous pouvons dire que le facteur d'amortissement du début, ou encore le facteur qui retarde le démarrage, apparaîtrait sur des courbes de plus grande précision. Le principal problème rencontré est de déterminer comment intervient l'autorégulation du phénomène. Est-ce deux ou plusieurs fonctions en série qui se suivent ou est-ce une fonction intégrée dans une autre fonction, en d'autres mots, est-ce que jo n'est pas en fait une nouvelle fonction ? Selon Broida on peut ramener une fonction du n-ième ordre à une fonction d'un seul facteur appelée fonction du premier ordre. Cela simplifie les calculs pour les besoins de la régulation, cependant notre objectif est tout autre. Nous voulons identifier les multiples facteurs intervenant sur le phénomène. Il est possible d'utiliser la méthode de calcul de Broida pour déterminer la fonction retard et celle qui permet de déterminer la valeur de jo lorsque nous avons un seul facteur d'action.

En utilisant la passerelle des temps (du temps linéaire régulier vers le temps réel exponentiel, c'est-à-dire celui de la variation), l'expression mathématique devient :

Pour la courbe A : signal = signal max .( 1 - exp ( -t/jo))
d'où : signal = 11,6 ( 1 - exp ( - t/ jo )), avec jo = 32,5.

Si nous observons avec plus de précision les deux premiers points de la courbe, nous nous appercevons que jo est en fait le résultat d'une fonction qui n'est autre que la représentation d'un nouveau facteur jo' influençant la réaction déjà représentée, car jo varie. En d'autres mots, jo s'écrit :

jo = 32,5 ( 1 - exp ( -t / jo' ))
d'où : jo = 32,5 ( 1 - exp ( -t / 17,6 )).

Il est à noter que cette deuxième boucle n'est apparente que sur les deux premiers points de la courbe A.
d'où le signal = 11,6 { 1 - exp [ - t/32,5 ( 1 - exp ( -t /17,6 ))]}

Pour la courbe B : signal = signal max. ( 1 - exp ( -t/jo))
d'où : signal = 9,1 ( 1 - exp ( - t/ jo ))
avec jo = 42 ( 1 - exp ( - t / 53))
d'où le signal = 9,1 { 1 - exp [ - t / 42 ( 1 - exp ( - t / 53))]}

Pour la courbe C : signal = signal max. ( 1 - exp ( -t/jo))
d'où signal = 8,8 ( 1 - exp ( - t/ jo ))
avec jo = 42 ( 1 - exp ( - t / 53))
d'où le signal = 8,8 { 1 - exp [ - t / 42 ( 1 - exp ( - t / 53))]}

Pour la courbe D : signal = signal max. ( 1 - exp ( -t/jo))
d'où signal = 7,2 ( 1 - exp ( - t/ jo ))
avec jo = 42 ( 1 - exp ( - t / jo'))

Nous retrouvons bien la valeur de jo caractéristique, mais en variant la concentration nous devons intégrer une nouvelle boucle de réaction.

jo' = 71,4
d'où le signal = 7,2 { 1 - exp [ - t / 42 ( 1 - exp ( - t / 71,4))]}

Pour la courbe E : signal = signal max. ( 1 - exp ( -t/jo))
d'où signal = 7 ( 1 - exp ( - t/ jo ))
avec jo = 42 ( 1 - exp ( - t / jo'))

Nous retrouvons bien la valeur de jo caractéristique, mais en variant la concentration nous devons intégrer une nouvelle boucle de réaction.

jo' = 71,4 d'où le signal = 7 { 1 - exp [ - t / 42 ( 1 - exp ( - t / 71,4))]}

En revenant dans le repère temporel coutumier pour la courbe B, cette expression nous permet d'écrire qu'à

t = 0,1 signal = ..
signal(mesuré) = ..
t = 25 signal = 7,2
signal(mesuré) = 7,2
t = 50 signal = 7,8
signal(mesuré) = 7,8
t = 75 signal = 8,2
signal(mesuré) = 8,2
t = 100 signal = 8,5
signal(mesuré) = 8,5
t = 125 signal = 8,7
signal(mesuré) = 8,7
t = 150 signal = 8,9
signal(mesuré) = 8,9
t = 175 signal = 9
signal(mesuré) = 9

Nous pouvons observer que le modèle proposé permet de décrire exactement la courbe B mesurée.

En revenant dans le repère temporel coutumier pour la courbe C, la formule :
signal = 8,8 { 1 - exp [ - t / 42 ( 1 - exp ( - t / 53))]}, nous permet d'écrire qu'à

t = 0,1 signal = ..
signal(mesuré) = ..
t = 25 signal = 7
signal(mesuré) = 7
t = 50 signal = 7,5
signal(mesuré) = 7,5
t = 75 signal = 8
signal(mesuré) = 8
t = 100 signal = 8,3
signal(mesuré) = 8,3
t = 125 signal= 8,5
signal(mesuré) = 8,5
t = 150 signal = 8,6
signal(mesuré) = 8,6
t = 175 signal = 8,7
signal(mesuré) = 8,7

Nous pouvons observer que le modèle proposé permet de décrire exactement la courbe C mesurée, et que nous retrouvons la même valeur pour jo, quelque soit la concentration.

En revenant dans le repère temporel coutumier pour la courbe D, cette expression nous permet d'écrire qu'à

t = 0,1 signal = ..
signal (mesuré) = ..
t = 25 signal = 6,24
signal (mesuré) = 6,24
t = 50 signal = 6,5
signal (mesuré) = 6,5
t = 75 signal = 6,75
signal(mesuré) = 6,75
t = 100 signal = 6,9
signal (mesuré) = 6,9
t = 125 signal = 7
signal (mesuré) = 7
t = 150 signal = 7,08
signal (mesuré) = 7,08
t = 175 signal = 7,12
signal (mesuré) = 7,12

En revenant dans le repère temporel coutumier pour la courbe E, cette expression nous permet d'écrire qu'à

t = 0,1 signal = ..
signal (mesuré) = ..
t = 25 signal = 6
signal (mesuré) = 6
t = 50 signal = 6,34
signal (mesuré) = 6,34
t = 75 signal = 6,55
signal (mesuré) = 6,55
t = 100 signal = 6,7
signal (mesuré) = 6,7
t = 125 signal = 6,8
signal (mesuré) = 6,8
t = 150 signal = 6,88
signal (mesuré) = 6,88
t = 175 signal = 6,9
signal (mesuré) = 6,9

En revenant dans le repère temporel coutumier pour la courbe A, cette expression nous permet d'écrire qu'à

t = 0,1 signal = ..
signal (mesuré) = ..
t = 25 signal = 7,4
signal (mesuré) = 7,4
t = 50 signal = 9,3
signal (mesuré) = 9,3
t = 75 signal = 10,5
signal (mesuré) = 10,5
t = 100 signal = 11
signal (mesuré) = 11
t = 125 signal = 11,3
signal (mesuré) = 11,3
t = 150 signal = 11,5
signal (mesuré) = 11,5
t = 175 signal = 11,55
signal (mesuré) = 11,55

Nous pouvons observer que le modèle proposé permet de décrire exactement la courbe A mesurée. Cette courbe étant la courbe témoin.

Un autre exemple d'application, nous trouvons encore un développement de l'article paru dans CHEMBIOCHEM : Fast Detection of Nucleotide Polymorphisms (SNPs) by Primer Elongation with Monitoring of Supercritical-Angle Fluorescence.

Cet article est paru dans ChemBioChem 2004, 5, 5, 1680-1685. La courbe étudiée est celle de la Figure 5 se trouvant en haut à droite page 1683. Le commentaire est : " Primer elongation of the immobilised ErbB2-G-Valine sequense. The plots give the average fluorescence intensity for the corresponding Primer-Valine sequence (squares) and the SNP Primer-Isoleucine sequence (circles). Each experiment was repeated three times. The intensity obtained immediately after addition of the reagents was taken as the background value and subtracted. "

En utilisant la passerelle des temps (du temps linéaire régulier vers le temps réel exponentiel, c'est-à-dire celui de la variation), l'expression mathématique devient :

Pour la courbe : RC[kHz] = RCmax[kHz].( 1 - exp ( -t/jo))
d'où : RC[kHz] = 243.5 ( 1 - exp ( - t/ jo )), avec jo = 180

En revenant dans le repère temporel coutumier pour la courbe , cette expression nous permet d'écrire qu'à

t = 0,1
RC/kHz = ..
RC/kHz (mesuré) = ..
t = 90
RC/kHz = 96
RC/kHz (mesuré) = 97
t = 180
RC/kHz = 154
RC/kHz (mesuré) = 154
t = 270
RC/kHz = 189
RC/kHz (mesuré) = 189
t = 360
RC/kHz = 210
RC/kHz (mesuré) = 208
t = 450
RC/kHz = 223
RC/kHz (mesuré) = 221
t = 540
RC/kHz = 231
RC/kHz (mesuré) = 230
t = 630
RC/kHz = 236
RC/kHz (mesuré) = 234
t = 720
RC/kHz = 239
RC/kHz (mesuré) = 240
t = 810
RC/kHz = 241
RC/kHz (mesuré) = 241
t = 900
RC/kHz = 242
RC/kHz (mesuré) = 242
t = 990
RC/kHz = 242(+)
RC/kHz (mesuré) = 242(+)
t = 1080
RC/kHz = 243
RC/kHz (mesuré) = 243

Nous pouvons observer que le modèle proposé permet de décrire la courbe mesurée. Nous observons aussi qu'avec la méthode des intervalles, un seul facteur est à l'origine de cette variation. Ce fait nous incite à utiliser la méthode de Broida qui dit que lorsqu'un seul facteur est dominant sur une courbe, nous pouvons dire que la valeur de jo est la valeur du temps linéaire régulier à 63% de la variation. Ce qui confirme la valeur de 180 pour jo.

Conclusion:

Nous avons vérifié que le facteur jo est caractéristique des facteurs influençant les phénomènes ci-dessus étudiés par les biologistes. En passant par une base de temps non régulier et exponentiel, nous nous sommes dotés d'une méthode qui simplifie les calculs tout en permettant une meilleure compréhension des mécanismes qui interviennent. Cette méthode est applicable dans tous les domaines où sont impliqués des phénomènes d'autorégulation.



Auteurs : pierre jocelyn ANDRE et Daniel MILEV. Montpellier, le 24 février 2004

Cinq minutes de rire pour un adulte, durent une éternité pour un enfant.

6 commentaires:

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